多黏菌素類藥物霧化吸入治療下呼吸道多重耐藥革蘭陰性菌感染中國專家共識（2024年版）

有感而染 2025年01月05日 23:56

2024年10月，中國醫藥教育協會感染疾病專業委員會（IDSC）在《中華臨床感染病雜志》發表了《多黏菌素類藥物霧化吸入治療下呼吸道多重耐藥革蘭陰性菌感染中國專家共識（2024年版）》。

下呼吸道感染是導致人類死亡的主要疾病之一，尤其是多重耐藥鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌導致的醫院獲得性肺炎（HAP）和呼吸機相關性肺炎（VAP），碳青霉烯類抗菌藥物耐藥比例高，可供選擇的抗菌藥物有限，抗感染治療療效欠佳。多黏菌素類藥物對大部分碳青霉烯類耐藥革蘭陰性菌體外敏感性高，但靜脈給藥后肺泡上皮襯液濃度低而影響其發揮臨床療效。國內外不斷有臨床實踐和研究采用聯合霧化給藥方式以提高療效，但目前關于多黏菌素類藥物霧化吸入治療下呼吸道感染的適應證、禁忌證、給藥方案及霧化吸入裝置的選擇，以及不良反應的處理等問題仍無詳細、規范的建議。因此，中國醫藥教育協會感染疾病專業委員會（IDSC）組織重癥醫學、呼吸病學、感染病學和臨床藥學等學科的著名專家共同編寫本共識，凝練出臨床常見的11個關鍵問題，在廣泛查閱文獻證據的基礎上以問答的方式給出相應的答案，形成10條推薦意見，旨在為臨床醫師科學合理地應用霧化吸入多黏菌素類藥物提供切實可行的參考。

問題1：可用于霧化吸入的多黏菌素類藥物有哪些？

多黏菌素被發現于20世紀40年代末，是由多黏類芽孢桿菌產生的一組非核糖體、堿性環肽類抗菌藥物，有A、B、C、D、E等組分。目前應用于臨床的有多黏菌素B和多黏菌素E，兩者的抗菌譜基本一致，對大部分非發酵菌和需氧革蘭陰性菌具有強大的抗菌活性，而對革蘭陽性菌和厭氧菌無效。目前國內外已上市的注射用靜脈制劑有3種劑型：多黏菌素E甲磺酸鈉（colistimethate sodium，CMS，活性成分為黏菌素）、硫酸多黏菌素B（polymyxin B sulfate，PMB）和硫酸多黏菌素E（polymyxin E sulfate，colistin sulfate，CS），其中CMS和PMB臨床應用廣泛，而CS為我國獨有的臨床應用制劑，雖然近期國內已有相應霧化吸入治療的應用報道和初步藥代動力學（pharmacokinetics，PK）研究［ 3 , 4 , 5 ］，但國內外大樣本的臨床應用和研究仍然有限，尚需進一步完善相關循證醫學證據。

多黏菌素是治療CRO感染的主要藥物之一，為增加肺部藥物濃度，國內外指南和共識建議在靜脈給藥的基礎上聯合霧化吸入以提高療效［ 3 , 4 ， 6 ］。國外目前已有多黏菌素霧化吸入的專用制劑。根據國內外已獲批3種制劑的說明書整理匯總：CMS有2種劑型，分別是霧化溶液劑和干粉制劑，霧化溶液劑用于吸入給藥（如意大利上市的Tadim ?），干粉制劑可用于靜脈推注、滴注和霧化吸入給藥（如英國上市的Colomycin ?），但中國獲批上市的CMS僅有干粉制劑，且只有靜脈推注和滴注用法；PMB和CS均僅為干粉制劑，用于靜脈推注或滴注［如美國上市的Polymyxin B for injection（USP） ?］。CMS干粉吸入制劑用于治療成人和兒童肺囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）患者因PA引起的慢性肺部感染，與傳統霧化治療相比，患者依從性更高，霧化吸入的療程明顯縮短，且未觀察到吸入治療導致的患者基礎肺功能明顯下降，急性感染時的短期治療獲益更多［ 3 ］。

國內目前尚無專用的多黏菌素霧化吸入制劑，根據現有的循證醫學證據，推薦應用多黏菌素的靜脈制劑替代霧化吸入專用制劑進行治療，三種靜脈制劑均可以選擇［ 6 ］。但需要關注的是注射劑霧化吸入可導致呼吸道纖毛損傷、氣道痙攣和急性肺水腫，且非霧化吸入制劑的藥物難以達到專用霧化制劑的顆粒大小要求，肺部沉降率低，影響遠端小氣道和肺泡內濃度而降低治療效果。因此，不同指南/共識針對多黏菌素霧化吸入的推薦意見存在較大差異［ 6 , 7 , 8 , 9 , 10 ］。綜合現有的循證醫學證據，在臨床應用的注射劑型中，CMS是霧化吸入治療的首選劑型，可能的原因有：（1）CMS在氣道局部滯留時間更長，療效更佳；（2）CMS霧化吸入引起支氣管收縮的風險更低［ 11 , 12 , 13 , 14 , 15 ］。近年來，PMB和CS霧化吸入的臨床應用也逐漸增多。值得注意的是，采用注射用多黏菌素進行霧化吸入在我國屬于超說明書用藥，臨床實踐中要遵循醫療機構超說明書用藥審批與管理規定，權衡利弊，在進行充分醫患溝通并取得患者或家屬知情同意后應用于潛在的受益人群。目前，各國已上市主要多黏菌素類藥物見表1 。

其中硫酸黏菌素霧化吸入的劑量為：單次劑量25~50萬單位，2次/d，配置溶液為生理鹽水，溶液劑量5ml。

編者按：李健教授等研究的資料顯示：硫酸黏菌素在 4℃和 37 ℃的水中分別在 60 天和 120 小時內保持穩定。（參考文獻：Li J, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47(4):1364-70. ）